揭开2型炎症的神秘面纱
作者:|2021-11-12 19:33
随着免疫学领域的进展，作为贯穿多种疾病的2型炎症逐渐被清晰认知。特应性皮炎（AD）、2型炎症型哮喘、过敏性鼻炎、部分慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）等疾病均由2型炎症驱动。那么，2型炎症概念是如何建立的；2型炎症与哪些细胞和细胞因子相关；与其相关的疾病又有哪些？接下来带着这些问题，我们一起探索一下2型炎症的奥秘。
提到2型炎症，要从2型免疫开始说起。
1986年，Mosmann等人发现，根据鼠CD4+Th细胞产生细胞因子的不同，它们可以分为2个主要的功能不同的亚组（即Th1和Th2）。而我们知道，Th1细胞能够产生IFN-γ和淋巴毒素（LT）a，Th2细胞则产生IL-4，IL-5和IL-13。2005-2007年，研究者发现了Th17细胞。在接下来的几年中，研究者又发现固有淋巴样细胞（ILC）的存在，并根据它们产生1型，2型或17型细胞因子的能力，分为3种主要谱系（ILC1，ILC2和ILC3）。
基于这些关键细胞的功能，和其产生的细胞因子以及可驱动的病理生理效应等，可将目前的固有和适应性成分共同参与的免疫应答分为三种，即1型免疫、2型免疫和3型免疫。
其中，2型免疫由GATA-3+ILC2s、TC2细胞和Th2细胞组成，产生IL-4、IL-5和IL-13，诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞活化，产生IgE抗体，从而对抗蠕虫和毒液，起到保护作用。1型和3型免疫异常介导自身免疫性疾病，而2型免疫异常可引起过敏性疾病。
图1 细胞介导免疫应答分型
从ILC2的发现到今天的2型炎症概念
自Mosmann及其同事发现了Th2特异性细胞因子谱以来，一系列开创性的发现继续推进了2型免疫领域的发展。但无法完全合理地解释2型免疫是如何启动、相互协调，以应如何对各种各样的微生物和非微生物刺激，如从纳米大小的过敏原到数米长的蠕虫。
近年来，最显著的进展是发现2型固有淋巴细胞（ILC2）。ILC2是组织驻留细胞，是2型细胞因子IL-5和IL-13的重要来源。随着ILC2的研究逐渐深入，使最初以DC-Th2为中心的观点细化为ILC2-DC-Th2细胞轴驱动的2型免疫。而2型免疫的失衡则导致2型炎症。而我们对疾病的认知从高Th2驱动改为2型炎症驱动。
图2 ILC与Th2相互作用
因此，今天2型炎症概念得以建立，它以2型细胞因子如IL-4，IL-5，IL-13和IL-31上调为特征，通常由于固有和适应性免疫系统的慢性失衡而产生，环境诱因、遗传因素和屏障破坏持续激活适应性免疫细胞（Th2）产生IL-4、IL-5、IL-13和IL-31。这些因素能够激活上皮细胞产生IL-33、IL-25和TSLP ，这些上皮源性警报素/预警素刺激包括Th2细胞在内的适应性免疫和包括ILC2在内的固有免疫系统产生IL-4、IL-5、IL-13和IL-31。它们驱动B细胞的类别转换与IgE产生；驱动嗜酸性粒细胞的分化和迁移；导致嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，引起一系列炎症反应。
图3 2型炎症中的重要环节
1、 诱导B细胞抗体类别转换并产生过敏原特异性IgE：过敏原被树突状细胞摄取并呈递给T细胞。产生的IL-4和IL-13促进B细胞产生免疫球蛋白E (IgE)。过敏原特异性IgE与FcɛRI结合，促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放炎症介质（如组胺、细胞因子、脂质炎性介质（如白三烯））。
2、嗜酸性粒细胞活化：嗜酸性粒细胞在 IL-5 的驱动下分化成熟并从骨髓向组织运输，IL-13诱导分泌 eotaxin-3，使嗜酸性粒细胞聚集到炎症部位， IL-4 和 IL-13 诱导血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1) 的表达，使嗜酸性粒细胞在外周组织中存活。激活的嗜酸性粒细胞作用于气道的多种细胞(成纤维细胞、平滑肌细胞和上皮细胞等)，最终导致气道对各种刺激的敏感性增强，导致气道高反应性、粘液过多、粘液分泌增多和基膜周围胶原沉积。
3、嗜碱性粒细胞与肥大细胞的活化：由过敏原引起的细胞表面上的高亲和受体(FcRI)和IgE交联后，肥大细胞和嗜碱性粒细胞发生脱颗粒。引起一系列炎症反应。
除此之外，IL13还能够直接作用于上皮细胞，如导致哮喘患者的杯状细胞增生和粘液产生等。IL-4和IL-13 是2型炎症的关键和核心驱动因素，驱动了多种疾病的病理生理。部分的慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性自发性荨麻疹（CSU）、结节性痒疹（PN）等疾病也与2型炎症相关。
总结
2型炎症驱动了多种疾病的病理生理。从机制上看，IL4、IL13等是该型炎症反应的关键驱动因素，参与B细胞的类别转换与IgE产生；驱动嗜酸性粒细胞的分化和迁移；导致嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，释放如 2 型细胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13）、组胺、白三烯和前列腺素 D2等。2型炎症概念的建立和研究，推进了2型炎症靶向治疗的发展。近期的研究表明靶向这些关键的2型细胞因子在多种疾病治疗中显示出了疗效。这些进展为特定的2型炎症通路驱动疾病的新的和个性化治疗提供了方向。
Type 2 inflammation drives the pathophysiology of specific diseases. The cytokines IL-4 and IL-13 are the key and central "drivers", which induce B-cell switching and IgE production, leading to the sensitisation of mast cells and basophils and consequent release of mediators such as type 2 cytokines (IL-4, IL-5 and IL-13), histamine, leukotrienes and prostaglandin D2. Targeting these key proximal type 2 cytokines has shown efficacy in recent studies. These developments provide directions for new and personalized treatments for specific type 2 inflammatory diseases.
参考文献
审批编号：MAT-CN-2128766
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